Nuolatinis ispanų užkariautojo Don Nuño Beltrán de Guzmán įsiveržimas į vakarines šalies žemes, siekiant padidinti jo viešpatavimą ir valdžią tose teritorijose, sukūrė naują provinciją, vadinamą Naujosios Galicijos karalyste.
Regione gyveno įvairios čiabuvių grupės, kurios nuolat niokojo gyvenvietes, kurias ten įkūrė ispanai. Nuño de Guzmáno leitenantas, kapitonas Juanas B. de Oñate'as gavo įsakymą nuraminti tas provincijas ir įkurti Villa de Guadalajara vietoje, vadinamoje Nochistlán, tai įvyko 1532 m. Sausio 5 d. Atsižvelgiant į dažnus čiabuvių išpuolius prieš miestą po metų jis turėjo persikelti į Tonalą, o vėliau - į Tlacotláną. Trečiasis perkėlimas buvo atliktas gyvenant mieste Atemajac slėnyje, kur miestas buvo galutinai įkurtas 1542 m. Vasario 14 d., Dalyvaujant Naujosios Galicijos gubernatoriui Cristóbal de Oñate ir Don Antonio de Mendoza, tuometinis Naujosios Ispanijos vicekaralius, paskyręs Miguelą de Ibarra meru ir gubernatoriumi leitenantu.
Miestas sparčiai vystėsi ir pradėjo konkuruoti su Compostela (šiandien Tepic), kuris tuo metu buvo religinių ir pilietinių galių būstinė, todėl Gvadalacharos gyventojai darė tokį spaudimą „Audiencia“ valdžiai, kad karalius Felipe II nusprendė išduoti 1560 m. Gegužės 10 d. Pažymėjimą, kad jis persikeltų iš Kompostelos į Gvadalacharą, katedrą, karališkąjį teismą ir iždo pareigūnus.
Miesto struktūra buvo suplanuota pagal kitų kolonijinių miestų struktūrą, todėl jos išplanavimas buvo sukurtas šachmatų lentos forma iš San Fernando aikštės. Vėliau Mexicaltzingo ir Analco apylinkes įkūrė Fray Antonio de Segovia, o Mezquitán - vieną iš seniausių. Rotušės namai taip pat buvo pastatyti priešais dabartinę San Agustín šventyklą ir pirmąją parapijos bažnyčią, kurioje yra Teisingumo rūmai.
Šiandien didingame kolonijinių pastatų mieste gausu svarbių architektūros pavyzdžių, tokių kaip katedra, kurią būtina pamatyti 1561–1618 m. Pastatė architektas Martínas Casillasas. Jo stilius buvo priskirtas pradedančiam barokui. Tvirta jo konstrukcija iškyla priešais šiandieninę Gvadalacharos aikštę su įdomiais bokštais, kurie, nors ir nepriklauso originaliam pastato stiliui, šiuo metu yra pripažįstami Gvadalacharos sostinės simboliu. Pirmykščius bokštus XIX amžiuje sunaikino žemės drebėjimas, todėl buvo pridėti ir šiandieniniai. Šventyklos interjeras yra pusiau gotikinio stiliaus, įskaitant skliautus, pagamintus iš nėrinių.
Kiti XVI a. Religiniai rajonai yra San Francisko vienuolynas, įkurtas 1542 m. Netoli upės, Analco kaimynystėje, ir beveik visiškai sunaikintas reformacijos metu. Išsaugota XVII amžiaus pabaigoje atnaujinta jos šventykla su barokiniu kuklių Saliamono linijų fasadu. San Agustín vienuolynas buvo įkurtas 1573 m. Pagal Felipe II karališkąjį potvarkį. Šiuo metu jis saugo savo šventyklą su griežtų hereriečių linijų fasadu ir vidų su briaunuotais skliautais.
Santa María de Gracia, dar vieną iš vienuolinių fondų, užėmė dominikonų vienuolės iš Pueblos, pastatytos 1590 metais priešais Plaza de San Agustín ir už kurią sumokėjo Hernán Gómez de la Peña. Statyba užėmė šešis kvartalus, nors šiandien tebėra tik jos šventykla su neoklasikiniu fasadu, XVIII a. Antroje pusėje.
